Curare il Covid con l’adenosina, intervista al professor Pierpaolo Correale

Sin dai primi mesi della pandemia, quando i pazienti morivano come mosche e si riusciva a farci ben poco, il professor Pierpaolo Correale, direttore dell’Unità operativa complessa di Oncologia del Grande ospedale metropolitano (GOM) di Reggio Calabria, studiava un sistema per sconfiggere anche i casi più gravi di polmonite da Covid basandosi su studi compiuti negli anni in cui aveva lavorato negli Usa e ripensando ad una molecola che produce il nostro stesso organismo, l’adenosina. Con il supporto del collega, il professor Sebastiano Macheda, direttore della Terapia intensiva ed Anestesia dello stesso ospedale, hanno messo a punto lo strumento necessario per somministrare l’adenosina ai pazienti anche gravissimi. Una sorta di aerosol più efficace, perché il farmaco arrivi direttamente ai polmoni.

Come è arrivato a pensare all’adenosina?

Facciamo una premessa. Dal 1993 al 1998 ho vissuto negli Stati Uniti inviato dall’Università di Napoli. Il primo anno lavoravo al National Institute of allergy and infectious diseases (Niaid) con il professor Michail Sitkovsky, uno dei più grandi esperti al mondo di infiammazioni e di recettori come la adenosina nel processo di infiammazione. Studiavamo le cellule che quando muoiono liberano ATP e questo uccide le cellule vicine. Nel frattempo, sono diventato oncologo, ma sono sempre rimasto un immunologo. Quando c’è un danno di qualunque tipo, infettivologico, batterico, chimico, fisico, le cellule muoiono. All’interno delle cellule c’è l’ATP che è fondamentalmente fonte di energia. Quando le cellule muoiono, c’è una liberazione massiva di questo ATP che va nelle cellule vicine e innesta immediatamente l’infiammazione. Siccome ATP è una molecola molto pericolosa dev’essere immediatamente degradata e quindi ci sono degli enzimi che sono sulle cellule infiammatorie che degradano l’ATP e le trasforma in adenosina. Questa adenosina fa esattamente l’opposto, è un meccanismo fisiologico, spegne l’infiammazione subito. Da un messaggio di riparazione. Comincia a riparare il tessuto, si forma la fibrina, la struttura. Poi c’è un altro passaggio, un messaggio di “non ripetizione”, stimola cioè il sistema immunitario a reagire.

Quindi quest’azione “riparatoria” dell'adenosina si può utilizzare anche per altre patologie? Per quali pazienti?

Avviene naturalmente, è il motivo per cui si chiude una ferita e perché comincia questo processo di adenosina, ma in mezzo ci sono ovviamente altri mediatori, io ho semplificato. Ma l’ATP comincia e l'adenosina finisce. Questo è il meccanismo.

Che cosa accade nei polmoni?

Nel polmone questa cosa non succede, perché se c’è una liberazione massiva di ATP, il più potente inibitore, quello che impedisce la formazione di adenosina, la degradazione dell’ATP, è l’ossigeno. Nel polmone c’è fisiologicamente l’ossigeno. Figuriamoci se noi glielo diamo dall’esterno. Non solo non si forma adenosina, quindi non si ferma l’infiammazione ma aumenta la produzione di ATP, quindi c’è un’onda citotossica che si manifesta attraverso la cascata citochimica, la liberazione massiva. Ora a prescindere da qualunque sia la causa della polmonite legata a Covid, perché ci sono varie ipotesi, la cosa più probabile è che sia post ischemica, le cellule polmonari muoiono perché non arriva l’ossigeno, per l’ischemia. Immediatamente liberano ATP e comincia il processo infiammatorio. Succede che se il processo infiammatorio è massivo si innesca la cascata citotossica, infatti qualcuno prova a fermarla con il Tocilizumab, con il cortisone, tutti metodi che conosciamo che non sempre ce la fanno. Quindi noi abbiamo pensato che, visto che ladenosina non si forma naturalmente, proviamo a darla noi dall’esterno.

Come?

Con il dottor Sebastiano Macheda, primario della Rianimazione, abbiamo pensato che, sebbene l’adenosina abbia altre utilizzazioni mediche in forma endovenosa, noi non possiamo darla così perché agisce sul battito cardiaco, sulla pressione, quindi possiamo darla con l’aerosol per farla rimanere solo sul polmone. Così il dottor Macheda ha ideato questa tecnica per cui l’adenosina viene introdotta in un aerogen, una specie di aerosol, che nebulizza l’adenosina e permette la somministrazione solo per via endobronchiale. Ci siamo trovati in un momento di emergenza assoluta, i pazienti morivano, non solo da noi ma ovunque, era davvero sconfortante e drammatico. Così abbiamo chiesto l’autorizzazione per agire off-label. Così abbiamo testato subito questo sistema sui primi quattro pazienti che erano in rianimazione in quel momento.

Chi vi ha autorizzato?

Off-label autorizza il Comitato etico e l’Azienda per ogni singolo paziente, con il consenso informato. Si viene autorizzati ad utilizzare il farmaco fuori dalle indicazioni straordinarie.

Cosa è successo a questi pazienti?

Immediatamente nei primi giorni tre dei quattro pazienti sono stati estubati e addirittura uno dei quattro lo abbiamo trovato che mangiava un croissant a letto. Immaginiamo che era prossimo alla morte. Così abbiamo riportato la stessa tecnica ai pazienti già gravi che si sapeva sarebbero andati in rianimazione a livello di malattie infettive. Su questi dieci pazienti tutti, in 48 ore, avevano risolto il problema respiratorio e, dopo una settimana, la polmonite era completamente risolta.

Voi medici, lei e il dottor Macheda, dinanzi a questa situazione come avete reagito, come vi siete sentiti?

Eravamo scioccati. Tutto è accaduto in aprile, ad una velocità incredibile. Quasi noi stessi non ci credevamo. Vedere i pazienti che stavano per morire e poi dopo una settimana vederli cambiare completamente faccia, andarsene a casa, senza nemmeno capire loro stessi che cosa gli era successo. È stato forte.

Che differenza di tempo c’è fra la cura con l’adenosina e la cura adottata attualmente secondo le linee guida per il Covid durante il ricovero in ospedale?

Gli altri farmaci delle linee guida sono l’eparina e il cortisone. Il cortisone se funziona ci mette 7/10 giorni, si inizia a dare segni di miglioramento, ma bisogna aspettare prima che si fermi l’infiammazione, poi che si ripari il tessuto, perché si deve scambiare l’ossigeno. Il tempo di ricovero e guarigione rimane di 30/40 giorni. Il paziente che va con polmonite virale in ospedale sta ricoverato a lungo. Mentre il paziente curato con adenosina entro 48 ore era fuori dall’ossigeno, misurando gli indici di saturazione, entro una settimana erano completamente negativi al virus e fuori dall’ospedale.

Cosa è successo dopo?

Ho contattato subito il mio mentore negli Usa, il professor Sitkovsky, che a sua volta si è rivolto ai colleghi della Miami University. Hanno allestito una task force e insieme abbiamo preparato un protocollo parallelo identico da presentare alla Food and drug administration (Fda), l’equivalente americana della nostra Aifa (Agenzia italiana del farmaco), per fare una sperimentazione parallela che si chiama “Artic”, dopo questa sperimentazione si sarebbe allargata a tutto il mondo. Bisognava evidenziare i risultati clinici della sperimentazione per dimostrare che ciò che avevamo fatto fosse riproducibile altrove.

I vostri colleghi alla Fda americana e voi vi siete presentati all’Aifa.

Era già maggio/giugno. Siamo andati in Aifa, ci hanno chiesto delle informazioni aggiuntive e noi le abbiamo prodotte. Loro ci hanno detto che in Calabria però non avevamo più pazienti, non c’era più epidemia e quindi su chi avremmo continuato a fare lo studio? Così abbiamo rallentato. Ma noi abbiamo continuato a studiare, abbiamo rinforzato il gruppo, ci siamo tenuti in contatto con gli americani. Da loro la situazione è stata molto diversa, hanno dovuto combattere anche loro con l’Fda. Abbiamo anche scoperto che l’adenosina in altri campi era stata testata per via aerosol e quasi tutti gli studi erano stati fatti dall’Università di Miami. Per cui loro hanno avuto accesso a quei dati e grazie a questo hanno trattato dei pazienti ed hanno ottenuto gli stessi nostri risultati.

Però poi l’epidemia è ripartita, si chiama “seconda ondata”.

Infatti, quando è ripartita l’epidemia siamo stati aggrediti in maniera molto più rapida con una confusione estrema nel trattamento. Chi faceva antibiotici, chi l’eparina e chi no, chi cortisonici di tutti i tipi, che poi la terapia non è il cortisone ma desametasone, solo un tipo particolare di cortisonico ad uso antinfiammatorio.

Lei è d’accordo che si utilizzino gli antibiotici nella cura, all’inizio, per il Covid?

Non hanno alcun senso gli antibiotici. La scelta dell’antibiotico è solo se c’è una sovrainfezione, ma quello è un giudizio del medico, ma non agisce per nulla sul virus. Anzi si crea solo farmacoresistenza e basta.

La risposta dell’Aifa infine non è stata favorevole nonostante tutti i vostri sforzi.

Abbiamo terminato il protocollo e fatto tutto quello che ci chiedeva Aifa. Siamo riusciti ad aggiungere circa cinquanta articoli clinici, dimostrando lo studio della tossicità e la totale innocuità della adenosina, perché è stata testata su pazienti cardiopatici, su bambini, su volontari sani. Effetti collaterali nessuno perché non viene assorbita, svolge la sua azione solo nei polmoni. Ma il 24 dicembre mattina anche durante le vacanze di Natale, dopo aver lavorato giorno e notte, con un team di quindici persone, compreso virologi e farmacologi, perché è una cosa molto complessa, abbiamo ricevuto la risposta: “In considerazione di un rapporto rischio/beneficio non definibile poiché mancano studi precedenti; si ritiene che a fronte dell’attuale disponibilità di alcune opzioni terapeutiche di provata efficacia lo studio proposto non possa essere autorizzato.

Neanche la più piccola controindicazione con l’adenosina?

Nei casi che abbiamo trovato noi per una osservazione in Fase 1, quattordici casi non sono pochi per valutare la tossicità, posso dire che questa è zero. Ci sono effetti collaterali solo nei pazienti che hanno asma allergico, ma c’è una broncocostrizione che dura esattamente 20 secondi, appena si toglie il farmaco tutto torna normale, per il resto non ci sono controindicazioni.

Ci si potrebbe curare anche a casa o bisognerebbe ricoverarsi necessariamente in ospedale con la terapia da adenosina?

Prima la sperimentazione, poi probabilmente ci si potrà curare anche a casa. Quando saremo sicuri su grandi numeri che non c’è tossicità e che un sistema aerosol alternativo all’aerogen funziona, si potrà fare. Uno dei pazienti americani si è curato a casa.

Stiamo per vivere la “terza ondata” dell’epidemia, rischiamo che i vaccini numericamente non siano sufficienti e quindi sarebbe bene sapere se una terapia con l’adenosina potrebbe essere una cura alternativa al vaccino.

Adenosina e vaccino agiscono in due momenti molto diversi. L’adenosina è un’arma di sicurezza nei pazienti che nonostante tutto hanno preso il virus e in maniera grave. Il vaccino serve per impedire l’attecchimento della malattia e la diffusione del virus. Sono due obiettivi diversi che non hanno nulla a che fare l’uno con l’altro e non si danno fastidio tra loro.

@vanessaseffer